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21 世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道 國產新冠奧密克戎株疫苗接連獲批臨床。近日，由國藥集團中國生物北京生物制品研究所、武漢生物制品研究所研發的兩款新型冠狀病毒滅活疫苗（奧密克戎變異株，以下簡稱 O 株）正式獲準在香港特區開展新冠疫苗的序貫免疫臨床研究。

值得注意的是，4 月 14 日，科興生物基于奧密克戎變異株研制的新冠病毒滅活疫苗也在香港特區獲得臨床批件。

面對不斷變異的新冠病毒，國內外許多疫苗開發商采用了 ” 以變應變 ”（根據變異株 S 蛋白的氨基酸序列來重新設計疫苗抗原）的策略；但也有很多專家認為，研發高效廣譜疫苗很關鍵。

美國微生物科學院院士、復旦大學病原微生物研究所所長姜世勃教授向 21 世紀經濟報道記者指出：每出現一個新的病毒變異株，再開發一個新的疫苗，這總是處于一種被動挨打的局面。

自新冠疫情暴發之初，姜世勃教授就提出應采用以不變應萬變的策略，研發高效廣譜抗冠狀病毒疫苗，即可防控當時的流行株感染，也可阻止未來的變異株的蔓延，甚至還可以預防將來的新發與再現的 SARS 樣傳染病。他的團隊使用了 ” 以不變應萬變 ”（以不作修飾的新冠病毒原始毒株的 RBD-Fc 二聚體為疫苗抗原加上一個高效佐劑）的策略，研發出首個高效廣譜的 β 屬冠狀病毒 B 譜系（β-CoV-B，即中廣譜）通用疫苗候選。

國產新變毒株疫苗接連獲批臨床

自奧密克戎變異株暴發以來，中國生物立即組織科研攻關團隊，啟動針對奧密克戎株疫苗的研發。所屬北京生物制品研究所、武漢生物制品研究所全力以赴開展科研攻關，第一時間研發了 BIBP- 新型冠狀病毒滅活疫苗（O 株）、WIBP- 新型冠狀病毒滅活疫苗（O 株)，兩款疫苗均采用 Omicron（奧密克戎）毒株接種于 Vero 細胞，經培養、滅活、純化、氫氧化鋁佐劑吸附制成。

疫苗研制成功后，中國生物積極與香港大學開展深度合作，第一時間向香港研究中心提交了倫理申請和臨床試驗申請，并分別于 4 月 12 日和 4 月 13 日順利獲得倫理批準和臨床批件。

下一步，中國生物將采用隨機、雙盲、隊列研究的形式，在已完成 2 或 3 劑新冠疫苗接種的 18 歲及以上人群中進行序貫免疫臨床研究，評價 BIBP- 新型冠狀病毒滅活疫苗（O 株）、WIBP- 新型冠狀病毒滅活疫苗（O 株)兩款疫苗的安全性和免疫原性。

科興同樣迅速。據悉，科興在 2021 年底出現奧密克戎變異株時，就迅速行動，于 2021 年 12 月 5 日獲得奧密克戎變異株感染者鼻咽拭子標本，并與中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川教授團隊合作開展了病毒分離和全基因測序工作。去年 12 月 9 日又引進了香港大學分離的奧密克戎變異株樣本。

在獲取奧密克戎變異株后，科興公司積極推進奧密克戎株新冠疫苗的毒株、細胞基質、工藝質量研究，已按 GMP 要求建立疫苗生產用三級種子庫，并在原型疫苗的基礎上，按照第二代改良疫苗研發思路，確定了疫苗制備工藝，多批產品經自檢與中檢院復核檢驗合格。

科興公司稱，臨床前研究結果顯示，科興奧密克戎變異株滅活疫苗在動物體內安全有效。在完成基于動物模型的安全性和有效性評價及臨床試驗設計后，科興公司于 2 月底開始陸續向多個國家和地區提交臨床申請。此次香港特區的臨床批件是科興奧密克戎株滅活疫苗獲得的首個臨床批件。

近日，輝瑞公司 CEO 阿爾伯特·布爾拉（Albert Burla）表示，輝瑞與合作伙伴拜恩泰科（BioNTech）公司共同研發的針對奧密克戎以及其他亞型變異株的加強疫苗可能會在今年秋季推出。

值得注意的是，德國衛生部長卡爾·勞特巴赫近日也向德國媒體表示，德國定于 9 月啟動接種針對新冠病毒變異株奧密克戎的疫苗。由于不斷出現新的新冠病毒變異株，我們愈發難以應對這些變異病毒，非常可能出現致死率類似德爾塔變異株的高傳染性奧密克戎變異株，它可能成為絕對的殺手變異株。

根據今年 2 月中山大學附屬第一醫院發表在預印版網站 medrxiv 的一項關于國藥新冠疫苗加強劑的研究數據，接種第四劑針對新冠原始病毒株的滅活疫苗 BBIBP-CorV 后，雖然仍然能針對新冠原始毒株產生增強免疫的效果，但針對奧密克戎變異株產生的中和抗體水平與接種三劑疫苗相比，沒有顯著變化。

中山大學附屬第一醫院研究團隊表示：開發具有更多不同表位、能夠誘導針對不同變異株的中和抗體的更新版疫苗將是未來加強疫苗的發展方向。同時，一些重組蛋白疫苗或 mRNA 疫苗可能是進一步加強免疫的較好選擇。

以不變應萬變 vs 以變應變

為了應對高傳染性的奧米克戎變異株，國內外許多疫苗開發商都在研發針對奧密克戎以及其他亞型變異株的加強疫苗，采用了 ” 以變應變 ”（根據變異株 S 蛋白的氨基酸序列來重新設計疫苗抗原）的策略。

但復旦大學姜世勃 / 陸路 / 劉澤眾團隊采用了 ” 以不變應萬變 ”（以不作修飾的原始毒株的 RBD-Fc 二聚體為疫苗抗原加上一個高效佐劑）的策略。

在 2020 年初，姜世勃就開始研發高效廣譜的 β 冠狀病毒 B 譜系通用疫苗（即中廣譜疫苗），防控新冠病毒及其變異株的感染。2022 年 1 月 14 日，姜世勃等人在《免疫學趨勢》（Trends of Immunology）發表論文呼吁應該盡快地研發 β 屬冠狀病毒（β-CoV）通用疫苗（即大廣譜疫苗），既可以用來預防現在和未來的新冠病毒變異株感染，也可作為戰略儲備疫苗，用來預防未來可能出現的 β 屬冠狀病毒新變種 -SARS-CoV- 3 或 MERS-CoV-2。

2022 年 2 月 24 日，復旦大學姜世勃 / 陸路 / 劉澤眾團隊和香港大學團隊及中檢院團隊聯合在 Cell Research（IF=25.617）發文證明他們研發的 β -CoV- B 通用疫苗誘生的抗體可有效地抑制對大多數疫苗和抗體藥物發生耐受的新冠變異株—奧密克戎真病毒和假病毒的感染。

自新冠疫情暴發以來，全世界已有十幾款新冠疫苗被多個國家批準上市或緊急使用。第一代新冠疫苗能夠有效的降低對原始毒株的感染率、降低感染者的重癥率和病死率，但仍存在突破感染。

突破感染與第一代的新冠疫苗誘導的中和抗體水平較低有著密切關系。姜世勃指出，已經獲批上市或緊急使用的十幾個新冠疫苗的共同缺點是匆忙選用了中和免疫原性較低的疫苗抗原 – 刺突（S）蛋白或病毒顆粒。誘導中和抗體的主要位點存在于 S 蛋白 S1 亞單位中的一個片段 – 受體結合結構域（RBD）。RBD 中的中和抗體位點在 S 蛋白疫苗中不能充分暴露，所以不能在人體內誘導高水平的中和抗體。而且，S 蛋白 S2 亞單位中的免疫優勢區可以誘導高水平的非中和抗體，進一步地壓抑了 RBD 誘導高水平中和抗體的能力。

第一代的新冠疫苗在人體內誘導的中和抗體水平普遍偏低，其中所含的針對變異株的交叉中和抗體水平更低，況且中和抗體的衰減速度很快（每半年降低 4 倍以上），導致了其低效、短效和窄譜的結果。姜世勃稱。

2003 年 SARS-CoV 向全世界蔓延之際，當時在紐約血液中心工作的姜世勃立即組織了抗 SARS-CoV 藥物和疫苗的研究。他讓劉叔文負責多肽藥物的開發，而何玉先負責疫苗的研究。當時世界上有幾十家研發團隊使用不同的技術平臺（如亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、DNA 疫苗、減毒病毒疫苗、滅活病毒疫苗等），但使用的疫苗抗原只有兩個 — S 蛋白或病毒顆粒。這些疫苗在免疫動物體內誘導的中和抗體效價只有幾十到幾百。

為了設計更高效的疫苗，姜世勃和何玉先使用 SARS-CoV 的 S1 亞單位（含有 RBD 和 NTD）和 S2 亞單位設計疫苗，受到哈佛大學醫學院 Michael Farzan 實驗室的李文輝發文證明 SARS-CoV 的受體是 ACE2 的啟發，姜世勃立即與 Michael Farzan 聯系，并獲得 RBD-Fc 的表達質粒來做亞單位疫苗。姜世勃團隊發現，RBD-Fc 疫苗在免疫動物體內誘導的中和 SARS-CoV 假病毒和活病毒的抗體效價都在 10,000 以上，比 S1 和 S 蛋白疫苗誘導的中和抗體效價高出十幾到幾十倍。

姜世勃在 BBRC 發表了文章，成為國際上第一篇公開發表的有關 RBD 疫苗的研究論文。此后，他們又發表了一百多篇論文證明 RBD 是研發冠狀病毒疫苗和抗體的最佳靶點，而 RBD-Fc 自發形成的并聯二聚體的中和免疫原性最高：RBD-Fc 二聚體 > RBD 三聚體 > RBD 單體 > S1 蛋白 > S 蛋白 > 病毒顆粒。

值得注意的是，有人質疑 RBD-Fc 疫苗在猴子體內可誘導高滴度的中和抗體，未必在人體中誘導同樣高滴度的中和抗體。因此，需要開展更多的臨床前和臨床試驗，要反復優化疫苗的生產工藝（保證在大批量產出條件下生產出來的 RBD-Fc 疫苗能保持最佳的空間構型）、疫苗與佐劑的配比、疫苗的保存和運輸條件、疫苗的使用劑量、疫苗的免疫途徑等，從而獲得一個能在人體中誘導高滴度交叉中和抗體的最佳疫苗候選。

現在很多研發團隊均選用 RBD 作為新冠疫苗的抗原，已有多個基于 RBD 的新冠疫苗獲批使用或進入臨床實驗。如已獲批緊急使用的智飛生物的重組蛋白疫苗是以 RBD 串聯二聚體作為疫苗抗原；由魏于全院士團隊研發的昆蟲細胞生產的重組蛋白 RBD 新冠疫苗已進入臨床三期，正在申請緊急使用；艾博生物的 mRNA 疫苗（正在臨床Ⅲ期）是以 mRNA 表達的 RBD 單體作為疫苗抗原。另外，麗珠醫藥所研發的并已在多個國家開展Ⅲ期臨床試驗的重組新型冠狀病毒融合蛋白疫苗 (V-01) 也是以 RBD-Fc 二聚體作為該疫苗的抗原。

在新冠疫情暴發之后，姜世勃 / 陸路 / 劉澤眾的團隊采用了以不變應萬變的策略研發出第一個高效廣譜的 β -CoV- B 通用疫苗候選，其在免疫猴子體內誘生的抗體不但能中和 SARS-CoV、蝙蝠 SARS 相關的冠狀病毒（SARSr-CoV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）及其變異株的感染，也能有效地中和對大多數疫苗和抗體藥物發生耐受的奧密克戎變異株假病毒（交叉中和抗體滴度在 35,000 以上）和真病毒（交叉中和抗體滴度在 9,000 以上）。

據悉，目前該團隊正在與博沃生物和美國 Fulgent 公司合作，希望能盡快的將這個高效廣譜的 β 冠狀病毒 B 通用疫苗推入臨床。

博沃生物創始人吳克指出，基于復旦大學和 Fulgent 既有的成果，我們希望開發一種針對 β 屬冠狀病毒 B 譜系的廣譜疫苗，讓疫情更加可控，疫苗長效、高效起作用。利用自身產業化開發的能力盡快將疫苗推向臨床應用，造福全球公共衛生事業。

目前，該團隊正在研發 β -CoV（即中廣譜）通用疫苗，將可用來預防各種新冠病毒變異株和現在中東地區流行的 MERS-CoV 及未來新發的高致病性 β -CoV 新變種—SARS-CoV- 3 或 MERS-CoV-2。

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