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我從來沒見過長得‘這么好’的病毒！

圖 | 新冠病毒 3D 藝術照，病毒和細胞顏色為人為渲染，并非真實色彩（來源：李賽）

新冠病毒 3D 照片誕生時，清華生命科學學院研究員李賽發出如上感慨。制作該照片耗時一百多天，并成為 Nature 2021 開年最佳科技圖片，其實驗室也成為全球首個解出完整新冠病毒真實結構的科研團隊。

如圖，新冠病毒平均直徑不到 100nm，外部全是刺突蛋白 觸手，內部有序排列著核糖核蛋白復合物（RNP），復合物上纏繞著核糖核酸鏈。

工作在 100 天完成，投稿 45 天后上線，（這）不是運氣。李賽說。

期間他們還得到了施一公、李蘭娟和顏寧等人的幫助。

通過施一公聯系李蘭娟獲得毒株

2020 年 1 月 23 日，武漢封城。出于職業敏感，李賽立馬決定研究該病毒，但是清華沒有培養該病毒的 P3 實驗室。

圖 | 李賽（來源：清華官網）

而這類國際熱點課題，非常講究首發性。在聯系多個實驗室未果后，他決定求助中科院院士施一公。

施一公說：你去了解一下誰有新冠肺炎病毒。

很快李賽查到了 李蘭娟院士實驗室成功分離出多株新冠病毒 的新聞，他回復施一公說：李蘭娟院士實驗室有。

施一公答復：好，我爭取今晚就把李蘭娟的聯系方式要到給你。

當時正在武漢抗疫的浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室李蘭娟院士，立馬聯系浙大附屬一院姚航平研究員。當晚，姚航平已在該醫院 P3 實驗室著手培養病毒樣本。

李賽團隊的博士后陳勇告訴 DeepTech，該樣本取自一位 20 多歲女性新冠患者的痰液，她在杭州某公司開會時，被從武漢來的同事感染，癥狀嚴重后曾到浙大附屬一院就診。

從痰液中提取的環境樣本，要成為可做冷凍電鏡實驗的樣品，需要濃縮 1000-2000 倍，且得提供大量的病毒培養液，李蘭娟為此專門成立擴增病毒小組，對病毒進行嚴格滅活和反復驗證。最終，該團隊篩選出一個產率較高的毒株。出于安全起見，李蘭娟團隊成員結束工作后，連續兩周隔離在單位，直到全部均無癥狀后才回家。

在符合生物樣品運輸要求基礎上，病毒樣品從杭州一路北上進京。到京后，先到中國食品藥品檢定研究院、并獲得相關文件審批后，該樣品終于來到清華 P2 實驗室。

被電鏡下密密麻麻的病毒嚇哭過

課題立項在春節期間，學生宋雨桐接到李賽電話后，一點也沒猶豫，決定立即從家里返校。

大年初一當天，穿著雨衣、戴著兩層手套 的她從保定老家、趕在封校之前返校，到了才知道要研究新冠，后來 還被電鏡下密密麻麻的病毒嚇哭過。

圖 | 計算機構建出的 SARS-CoV-2 圖像

一開始，團隊中只有李賽和宋雨桐。后來，科研助理張佳星也到位，并開始做接洽手續等鋪墊工作。2 月 13 日，陳勇經過學校審批回京，并居家隔離 14 天后入校。為全身心做好工作，他讓妻子和不到一歲的孩子回東北娘家。但這時，團隊也僅有 4 人。

為讓研究及時開展，施一公和清華大學生命科學學院院長王宏偉，給李賽調撥了冷凍電鏡的額外機時，并允許他們 插隊 使用。出于生物安全需要，清華冷凍電鏡平臺特意把冷凍制樣設備 CP3 搬到李賽團隊的 P2 實驗室。

事后李賽感慨說：我后來才知道這是一個多么不尋常的決定。我一個剛入職沒多久的新人，做了很多很‘破格’的事情，感謝學校和學院的大力支持。

研究后期要用 GPU 處理大量圖片，大約有 300 套數據，每套有 41 張照片，每張圖有 8 幀、大小約為 70M，當時他們的運算能力已經飽和。經李賽求助后，英偉達無償借給他們兩臺 DGX-1 服務器。

全球首次解析新冠全病毒分子結構

具體研究中，他們先是在 P2 實驗室對滅活病毒進行提純濃縮并制樣，然后通過冷凍電鏡斷層成像技術（cryo-ET）進行數據采集，并在 100TB 的數據里篩選出 2294 顆病毒顆粒，這是目前已知最大的新冠病毒 cryo-ET 數據集。

5 月，他們重構出新冠病毒 3D 結構，病毒囊膜的腔體平均直徑約 80 納米，病毒表面約有 30 個刺突蛋白，其分辨率可達 7.8-11?，這些刺突蛋白隨機分布，并能在病毒表面自由旋轉和游走，而這也是新冠病毒獨一無二的特征。

正因此，在攻擊細胞時，它能隨意調整方位、并和受體結合，這可能是其高傳染性的原因之一。

在解析刺突蛋白結構后，他們當時就可投稿給期刊，但李賽打算做出病毒內部結構后再說。他表示：表面的刺突蛋白其實不難看清，但我想要看完整病毒的結構，只看到外面不算完整，也體現不出‘透射電鏡’的‘透射’。

緊接著，團隊中的徐家璐獲批返校，病毒外殼得以扒開，就像用手電筒照明一樣，他們把光照進病毒內部，發現病毒內部約有 30 個 RNP，這些 RNP 在病毒內部規則排列著，一種排列方式是以六聚體 鳥巢 狀貼著囊膜排列，另一種是以正四面體 金字塔 狀排列在病毒球心位置。

圖 | 核糖核蛋白復合物

新冠傳播，是通過刺突蛋白結合人體血管緊張素轉換酶 2（ACE2）受體的方式，他們猜測新冠的高傳染性可能跟 RNP 排列方式有關，理由是該排列方式可讓病毒得到加固。因此，在感染者打噴嚏釋出病毒后，病毒也能 抗住 不同環境，并尋覓下一個宿主。

為此，他們專門做了病毒韌性測試，先在液氮中放入滅活病毒做急速冷凍，再把它放在溫水中。經過反復凍融后，病毒 幾乎完好如初。

研究半途中，科研助理張哲源入職，通信工程專業出身的他，就數據處理寫了些腳本，期間很多細節還得手動調整。此外，宋雨桐負責病毒純化、制樣、數據采集與處理。她把刺突蛋白樣品拿到校內質譜平臺做糖基化分析，最后和張哲源根據結果繪制出相應的數據圖。當時，團隊中的孫楚杰在湖北無法返校，只能線上參與研究，因此他主要負責統計分析工作。

圖 | 李賽和團隊，最終共計 7 人，平均年齡不到 28 歲，前排左起：宋雨桐、李賽、張佳星；后排左起：張哲源、孫楚杰、陳勇、徐家璐（來源：李賽）

6 月，電腦屏幕上放出結果，李賽很激動，他給團隊打電話：通知所有人，停下所有的工作，來我辦公室，新冠全病毒結構解出來了，我們也許是世界上第一個如此真實、清晰地看見它的團隊！

圖 | 真實的新冠病毒全病毒內外結構圖（來源：李賽）

顏寧 激將，三天完成論文并向 Cell 投稿

但在這時，李賽所在學院院長王宏偉開始敦促他，遠在美國的顏寧也給他打電話：李賽，你競爭者的文章都上線了，你的文章到底什么時候能上線？不要找借口，如果你三天之內不把文章寫出來，你這篇文章就被徹底 Scoop 了。

當時，兩支國際團隊已在預印本網站上發表了新冠病毒表面刺突蛋白結構的成果，研究結論和李賽的也一模一樣。但他并不擔心 相似，他說：一模一樣不怕，這說明我們的研究方法和同行保持了同步水平，我們就可以更堅定地走下去了。

但同行成果已經發布，李賽只得咖啡一杯接一杯，三天內就完成初稿，寫完整個人瘦了四斤。寫好初稿后的當晚九點，他發給施一公審閱，第二天早上八點，他收到了對方改動近 30%、且帶有標注細節的修改版。

李賽說：真的和博士生導師改畢業論文一樣細，我感動極了。我當時很驚訝，施一公老師說他立即停下手里其他工作，第一時間看這篇內容。因為我知道，施老師其實非常忙 …… 而且他可能一晚沒怎么睡。

最終，在顏寧打電話催促的第七天后，他們給 bioRxiv 預印平臺投稿，并在三天后向 Cell 投稿。一位審稿人告訴李賽團隊，這是他目前見到的最完整的新冠病毒結構，并認為這是 cryo-ET 技術在解析囊膜病毒方面的完美呈現。法國科學院院士、著名結構病毒學家 Felix Rey 教授寫信表示：這是一個里程碑式的工作。

同時，也有審稿人給出建議，為此他們又把論文的討論部分修改得更飽滿。9 月 15 日，論文以 新冠病毒的全分子結構（Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus）為題，在 Cell 正式發表。李蘭娟打電話祝賀他們并表示：你們辛苦了，對人類認識傳染病病原做出了新貢獻！

圖 | 李賽團隊的論文（來源：Cell）

文章發表時，正趕上李賽生日，團隊特意送給他一個 新冠病毒造型 蛋糕，看到后他哭了：打開蛋糕盒子的剎那，我沒能忍住淚水。那一刻我意識到，一位高校教師最大的滿足，不是發了好文章，不是拿到人才稱號、科研經費，而是自己視如兒女的學生終于成長。

他向 DeepTech 回憶稱：如果說這個項目是一個有 100 道選擇題答卷的話，我們這次一口氣答對了所有的題目，幾乎沒有走任何彎路，才（能）有這樣的速度。而這樣的全對，源自過去近十年科研的積淀。

論文發表后，奧地利 Nanographics 公司和沙特阿拉伯阿卜杜拉國王科學技術大學伊萬?維奧拉團隊找到李賽，表示想給他們的成果制作高清科普影像，于是便有了文章開始的紫色照片。

事實上，英國和德國均有團隊在做同一研究，談及該團隊研究的獨特之處，陳勇告訴 DeepTech：

其一，他們統計的病毒數量、以及采集的數據量都是目前最大的，此前人們拿到的病毒照片或模型多是計算模擬的，刺突蛋白分布的比例往往失真，而本次研究依靠真實病毒數據，做出來的 3D 模型也最準確；

其二，英德團隊只是聚焦在外面的刺突蛋白，而他們做了內部核糖核蛋白復合物的工作；

其三，該團隊還分析了病毒原樣品表面刺突蛋白糖的情況。此外，中英德三個獨立小組做出的結果互相印證，這也體現出真理的唯一性。

此外，本次工作還獲悉了新冠病毒的缺點，即其表面刺突蛋白柔性較大，這會導致表面蛋白的脫落。因此在做滅活疫苗時，考慮到疫苗的有效性，不傷害表面蛋白的完整性顯得尤為重要。此外，本次研究發現新冠病毒的表面刺突蛋白分布稀疏，因此可針對性地設計抗體，并從側面攻擊刺突蛋白。

談及對該工作的總結，李賽告訴 DeepTech：我過去從事烈性囊膜病毒 12 年研究，冷凍電鏡斷層成像 9 年研究，并在牛津大學生物安全三級實驗室工作 5 年。這些經歷讓我積攢了大量的經驗，并有自己獨到的科研方法。另外，清華有包括冷凍電鏡在內的強大平臺支持。

尾聲：顏寧的正確決定

李賽和陳勇這對 師徒，都曾在武漢讀過書。李賽本身就是湖北人，高考時是家鄉的高考狀元，并以第一志愿報了清華，但卻因為 5 分之差和清華失之交臂，后進入武漢大學學習，畢業后留學歐洲并在英國工作。

2017 年，李賽在牛津大學聽了時任清華醫學院教授顏寧的報告，彼時的顏寧也在尋找冷凍電鏡方面的人才。報告結束后，清華大學結構生物學高精尖創新中心國際學術顧問章佩君教授，把李賽介紹給顏寧，并說：這就是你想要的人。

但當時李賽發的論文并不多，猶豫半年后才向顏寧投簡歷，結果顏寧郵件回復的第一句話，就讓他疑慮頓消：清華生命學院不是找有 CNS（Cell、Nature、Science 三大刊）的人。就這樣，李賽破格進入清華，如今來看顏寧的決定是對的。

從當初和清華失之交臂，到現在在這里做研究，這讓李賽頗為感慨。而陳勇的經歷也很曲折，他高考分數 549 分，本科就讀于武漢的華中農業大學，后考入中科院生物物理研究所碩博連讀。

陳勇對武漢很有感情，每次回湖南岳陽老家都要經過武漢。當看到自己曾生活的城市爆發疫情，他內心很受沖擊，但本次和團隊做出的成果，也讓他不愧對 曾在武漢待過的四年。成果出來后，他只跟同在北京的本科同學四人小群中提了一下。

談及未來，陳勇并無去國外做博后的打算，他認為李賽提供的平臺已經足夠好，而出國卻未必能找到更好的平臺。他認為不能盲目出國，關鍵是看哪里有最佳平臺。

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